【要闻】达菲被称治流感“神药” 但有关它的争议从未停息

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服用达菲可以预防

流感季节邀请达菲去“神坛”

本刊记者/杜奥

本文首次发表在总885期的《中国信息周刊》上

当人们还对~年交往的流感大爆发心悸的时候，今年的流感已经很荒唐了。

年1月3日下午9点，北京大学第三医院儿科急救的走廊依然挤满了人，等待诊察的父母说等待诊察的时间可能长达8~10个小时。 在急救药店的窗口可以看到两个大笼子里的孩子抗流感专用的磷酸奥塞他韦粒子。

虽然比不上去年的同期水平，但据国家流感中心最新公布，每年第一周，中国内地南北方省的流感活动水平继续上升，现在达到流感流行的高峰水平，暴发疫情数量明显增加。 特别是在北方省份，几乎三种被检流感样疾病都有一个甲流。

人类曾经闻到过“流感”的颜色变化。 但是，进入新世纪以来，流感的威胁大幅减弱，不会导致大规模死亡。 这除了流感接种疫苗等积极的预防措施以外，不可忽视的要素之一是以蝌蚪(原研药商品名“达菲”)为代表的抗流感药的发售。

现在，在冬季流感流行期，由于国内的蝌蚪没有供应，也有人将其称为“神药”。 去年供应紧张后，随着今年流感的流行，小豆再次受欢迎，有些地方“不需要药”。

前世

达菲的诞生与会议海报有关。

1992年10月14日，由美国微生物学会组织，在洛杉矶召开了每年一次的抗微生物制剂和化疗跨学科会议。 那时，一个叫诺波特比·乔布斯伯格的人也参加了。 他是美国生物制药界新成立的吉利德科学企业研究部有机化学集团的主任。

会议间隙，比绍布·伯格看了一些最新研究成果的海报。 他注意到澳大利亚一家企业发明的化合物可以在小鼠体内抑制流感病毒的复制。 那时，该企业批准葛兰素制药开发并上市了化合物，这与达菲同样是神经调节素抑制剂，是现在流行性感冒诊疗计划中出现的扎那米维尔。

扎那米维尔的化学结构防止通过胃肠进入血液，也就是说口服无效，只能吸入给药。 比绍布伯格认为，患有流感的患者自己呼吸困难，吸入给药对他们来说不是很好的选择。 因此，他决心开发更方便的口服抗流感药。

长期从事新药研究开发，目前北京卫丰科医药科技有限企业副总裁安明榜根据《中国信息周刊》报道，流感病毒表面有一种叫做神经酰胺酶的蛋白质，通过抑制其活性，可以阻止病毒扩散。 比绍布·伯格需要找到替代物。

经过3年的努力，初步合成了达菲比较有效的成分磷酸奥塞他韦。 在一系列动物实验之后，接下来是临床试验。 当时，从一种药研发到上市，投入了5亿~10亿瑞士法郎，无法承受吉里德这样的初创企业。 总部设在瑞士的跨国制药巨头罗氏正好希望开发抗流感药，双方一拍即合，罗氏提供资金和技术支持。

一般来说，一种新药需要7年才能完成3期临床，此时葛兰素制药开发的扎纳米维尔完成了ii期临床研究。 因此，罗氏加快了步伐，决定2000年发售磷酸奥塞他韦。

1997年3月11日，I期临床试验正式开始，结果磷酸奥塞他韦吸收良好，无意外副作用。 ⅱ期临床研究的受试者必须是流感患者，但是是1997年5月，不是流感高发期。 尽快开展临床试验，罗氏决定招募健康志愿者，感染毒性弱的流感病毒。 结果表明，用药后流感症状的平均消退时间为53小时，不接受药物治疗时为95小时。

最困难的是ⅲ期临床试验，需要数百例流感患者，症状出现后48小时内开始服药。 很多流感患者出现症状之初并不急于就诊，因此从哪里找这么多患者成为了课题。 最终，临床研究小组决定从被证实感染流感的地区招募受试者。

但是，当时冬天的流感偏偏晚，很温和。 从1997年11月到1998年4月15日，罗氏只发现了1355例病例，低于统计学预期。 最终试验结果理想:流感症状出现后36小时内服用磷酸奥塞他韦的受试者与安慰剂组相比，流感消退时间提前约1天半，满足美国食品药品监督局( fda )的要求。

1999年10月1日，标有“达菲，75毫克，10粒胶囊”的白色药箱给了瑞士药店。 当初，公众对达菲没有感冒。 改变人们的就诊习惯，吹响达菲的知名度，罗氏想了很多诡计:在瑞士的12个城市举办巡回讲座，请记者参加招待会，寻求专家的协助。 在达菲上市的第一个流感季节里，销售额约为1亿瑞士法郎，占市场份额的70%，一举击败了竞争对手扎纳米维尔，说明了当初比乔布斯伯格开发口服药物的英明。

使达菲真正有名的是世界上多次严重的流感流行。

2005年，高致病性禽流感h5n1在世界各地流行，罗氏向世卫组织捐赠了300万箱达菲，达菲也成为世卫组织推荐的一线抗禽流感药物。 美国政府还呼吁罗氏提供2亿箱达菲。 那一年，达菲的销售额达到了16亿瑞士法郎。

2009年，甲型h1n1流感在世界范围内大流行，达菲为创造30亿美元的年销售额，应对可能爆发的大规模流感而被各国政府大量购买。 两年后，达菲被世卫组织列入基本药物名单。

达菲进入中国市场是在2001年。 点燃的是2003年暂时流传的“SARS”是禽流感病毒引起的谣言。

2005年由于禽流感的流行，达菲不再供应。 在国际压力下，罗氏释放了达菲的专利保护权，2005年、2006年允许中国企业2家生产国产版达菲。 其中，上药集团旗下的上海中西三维药业有限企业生产的同类产品被称为“奥菲”，深圳市东阳光实业迅速发展有限企业下属的东阳光药生产被称为“可威”。

只有达菲，可威有大人用的胶囊和儿童用开发的颗粒两种产品。 到年上半年，可威完成了与元研药达菲的生物等效性试验，目前一致性评价的结果有待国家有关部门批准。

根据第三方信息平台pdb药物综合数据库，在年前的3季度，可威在国内磷酸奥塞米韦市场中的份额接近85%，近3年超过8成，罗氏达菲的市场份额只有10%~15%。

东阳光药在年中期年报中写道，由于可威销售产品收入激增，磷酸奥塞他韦继续被用作治疗流感的推荐药物，在持续的学术宣传活动和报告期间流感在中国更严重。

东阳光药正在积极营销，政府对磷酸奥塞他韦的药物定位也在变化。 迄今为止，奥塞米韦优先用于重症患者的救治。 年，在h7n9禽流感流行期间，湖北、广东等省卫生厅认为，含有磷酸奥塞米韦的神经酰胺酶抑制剂是治疗各种流感的常规药品，不是国家规定和限制药品，而是将磷酸奥塞米韦作为国家紧急储备药品

与有威望的高歌相比，罗氏达菲近年来在国内市场的争夺并不积极。 据不想起接近罗氏的中国名字的业界人士说，达菲的宣传和销售现在基本上停留在三甲医院。 罗氏年的财务报告显示，达菲的全球销售额也比上年下降了30%，但财务报告分析这是受专利有效期的影响。

恐慌和药物不足

北京的李珉记得去年冬天，3岁的儿子在高烧的第二天去医院看病，被诊断为流感后，药用完了。 听说几家医院没有水果，让朋友终于买了达菲。

最近，记者访问了北京的一家大型药店，发现有些店3天到货一次，每次装10箱左右还不能供应。 有些商店告诉记者奥斯塔比已经没有库存了，但可以预约。 另外，据媒体报道，在长沙和泉州的药店，奥斯塔比缺货。

医院是蝌蚪开辟的主要路线。 在流感多发期，医院往往提前制定计划，储备抗流感药，生产公司也在流感季节供应，增加上浮产量。

东阳药相关人士明确表示，由于没想到年份一到冬天，流感将集中发生，因此威、达菲暂时无法供给。 中日友好医院药学部主任李朋梅表示，医院根据过去一年流感季节药品的消费，每年12月初开始储备今后3个月的磷酸奥塞米韦，参考赛季流感患者的数据，决定是否增加供给

“在流感季节，我们保证每月储备约1000箱磷酸奥塞他韦”。 李朋梅说，但是~年冬天的春天，由于流感肆虐，超出预想，在医院进行了达菲限制药、临时购买。 去年整个流感季节，中日友好医院蝌蚪的总使用量在2万箱左右。

在人类和流感百年抗争的过程中，逐渐确立了防线。 世卫组织成立了全球流感监测互联网，每年根据监测结果在南北半球流感季节进行疫苗推荐，中国于1957年初成立了国家流感中心。 据该机构最新流感监测周报报道，今年国内检测到的流感病毒主要是A型h1n1，其次是h3n2，另外，也检测到了少数B型流感病毒。

中日友好医院呼吸和重症医学科的四个副主任医师黄絮，从流感的爆发轨迹来看，通常在8年到10年出现高峰，但现在无法正确预测某一特定年的流感病毒的类型、强度，“流行后，流行的

至今为止磷酸奥塞他韦的供给不足，但不仅是流感，东阳光药相关人员认为市场的控诉也不完全真实。 由于恐慌，“从商业企业到医疗机构，再到平民个人都囤积起来”。 东阳光药的相关人员说，一家医院被指控虚报，另一家医院无法得到药。 从去年4月到11月，很多医院没有再次进货，意味着继续消化库存，说明了“医院有退货”。

年初的刷屏复印件《流感下的北京中年》记述了作者的继父因流感去世的整个过程。 作者岳父生病后第九天吃了达菲，许多人分解，认为这是导致患者病情迅速发展和失控最终治疗无效的原因之一。 这个复印件出来后，“得在得了流感的48小时之内吃达菲”的想法渗透了。 去年年初，发表了“流行性感冒诊疗方案(版)”，进而确定蝌蚪作为推荐药，更受欢迎。

由于其预防作用，在流感流行期，很多人买来防备有时的需要。 前面提到的与罗氏中国相近的没有名字的人说，去年学校老师对班上的孩子感冒后，是来向父母要药的。 “能给我买一盒吗，能给每个孩子发一盒吗？”

记者访问北京临时药店时发现，小豆是处方药，但实际购买时不需要开具医生处方，购买数量也没有限制。

药效的怀疑

在流感季节无数父母着急寻找药物时，他们不知道的是关于达菲药效的争论从未停止过。

2009年，由于流感的大流行，各国政府消费了大量的银来储备达菲，英国和澳大利亚的官方希望国际权威的循证医学组织cochrane能重新判断达菲的药用。 建立了拥有13000名成员的非营利组织，cochrane收集所有公开发表的文献研究结果进行荟萃分析，形成综述性报告，在新证据出现时更新研究结果。

关于达菲，cochrane最初得出了可以减少肺炎等流感并发症的发生的结论。 其依据是罗氏开展的关于10项随机对照试验的荟萃分析。 但是，在10项实验中，只有2项经过同行评议，其余8项没有发表，这样的结论没有说服力。

据英国《卫报》报道，研究报告的第一负责人汤姆·杰斐逊教授意识到了这个问题，联系文案作者没有取得成果就找到了罗氏，要求公开临床试验数据。 但是，罗先生出于各种理由拒绝公开研究报告。 双方进行了四年多的锯战。

罗氏和cochrane交战期间，达菲被世卫组织列入基本药物名单，该决定的重要依据是这10项随机临床试验得出的结论，另外，我们还参考了达菲在改善致死率方面的证据水平不高的注意性试验结果

到2005年，cochrane从欧洲药品管理局、葛兰素史克、罗氏那里得到了107份临床研究报告，也判断了来自fda、ema及日本管理者的药品评价。 研究小组将47份报告纳入正式解体，包括20份磷酸奥塞他韦( 9623名受试者参加)的研究报告和26份扎纳米维尔( 14628名受试者参加)的研究数据。

年4月10日，cochrane在《英国医学杂志》上发表了荟萃分析的报告书，结果表明，在轻型流感的治疗中，蝌蚪将成人流感的症状缩短了16.8小时，从7日减少了6.3天，对儿童流感

该研究报告的另一个重磅发现，达菲对改善住院率没有明显的效果，对肺炎等流感并发症的减少也没有有力的证据支持，对减轻无症状流感和减少流感病毒的传播没有帮助。 研究小组表示，达菲在治疗时恶心和呕吐的风险也增加，成人和孩子的风险增加比例分别约为4%和5%。

实际上，从2005年开始，至少有3个是根据受试者的个人数据、神经调节素抑制剂(特别是蝌蚪)出现了改善致死率的荟萃分析。 其中两个独立机构完成的分解表明，小豆在改善住院患者死亡率方面没有效果。

基于这些荟萃分析，世卫组织将达菲从基本药物清单的“中心药”调整为“补充药”，适用者是被诊断或怀疑为流感的住院重症患者。 世卫组织给予的理由是，有新证据表明，在改善住院率和死亡率方面效果比以前期待的要低，但仍然是目前药物清单中重症流感患者唯一可以选择的药物。 世卫组织还建议，如果将来没有支持奥斯塔特在季节性流感和流感大流行中发挥作用的新证据，下一个专家委员会可以考虑将其排除在名单之外。

中日友好医院呼吸和重症医学科医生王业明说，在治疗住院患者特别是重症患者的过程中，蝌蚪的效果不明显可能是因为在48小时内没有及时用药。 “真正影响奥塞米韦疗效的最重要的是时间”。 另外，出于临床注意，他说:“很多病例在奥塞米韦持续十几天，病毒为阳性，必须考虑耐药性的存在。” 王业明表示，目前的研究表明，季节性流感对神经调节素抑制剂的耐药率较低，h7n9禽流感病毒毒株的耐药率略高。

在善变的流感病毒面前，药看起来已经不够强了。 王业明及其领导人中日友好医院呼吸和重症医学科主任曹彬在一篇论文中表示，h1n1流感住院患者死亡率为13.8%，h7n9为40%，h5n1为52.7%。 因此，迫切需要开发疗效更好、耐药性更低的新型流感病毒药。

诊断困境。

几周前刚注射了四价流感疫苗，年的第一天，29岁的陈浩开始发烧，嗓子疼，全身疼痛。 高烧不到两天，他就来北京的中日友好医院看病了。 副主任医师黄絮询问病情，帮助咽喉斯瓦夫抗原迅速筛查，结果为阴性，但考虑到其症状，家里还有一岁多的孩子，黄絮给陈浩开了达菲。

广东省某三甲医院儿科主任医师林莉说:“即使万一是流感，如果因漏诊而产生严重后果，医生很难承担其责任。 所以草木都是士兵，大家都被当作流感。 除了对自己避免危险以外，医生的另一个重要考虑因素是，由于各种因素，目前流感咽拭子抗原的迅速筛选准确性不高，检查结果不能成为诊断和用药的唯一依据。 ”。

迅速、准确、及时的流感诊断是个难题。 检测流感病毒核酸的精度很高，但需要时间，价格很大。 咽拭子抗原的迅速筛选20分钟就能得出结果，灵敏度为50%左右，有一半的流感患者可能检测不到。

在那份《流感下的北京中年》的文案中，作者岳父直到发病第12天才检查病毒核酸诊断甲流，到目前为止，老人在迅速筛查咽拭子抗原时，甲流、乙流都是阴性的，可能感染了未知的病毒。

“即使在流感季节检测出流感的快速抗原为阴性，也不能排除流感。 》全国流行性感冒医疗急救专家小组成员、首都医科大学附属北京地坛医院感染性疾病诊疗与研究中心主任医师蒋荣猛在《中国信息周刊》上说。

他解释说，在发病初期，由于体内流感病毒的含量较少，如果迅速筛选咽拭子抗原，有可能成为假阴性。 其次也涉及医生的操作技术。 “鼻咽擦拭器采取后鼻腔，口咽擦拭器采取扁桃体位置，很多医生没有操作到位置。 据调查，这曾经阳性率之差接近10倍。 另外，在诊断禽流感时，即使操作完善，病毒大多在下呼吸道、肺泡中，因此需要综合评价。 ”。

蒋荣猛发现患者最初发烧、咳嗽，去医院迅速抗原检查，但呈阴性，医生命令患者“心情不好再来”。 患者又来时，严重肺炎，急性呼吸窘迫综合征，核酸检测，h7n9，晚了。

在基层医院，像咽疣这样的病毒检测手段也没有普及。 医生只能根据临床症状和流行病史来评价是否是流感。 广州呼吸健康研究院国家要点实验室的杨子峰教授认为，既然小豆的采用已经渗透到基层，检测病毒也必须同步。 他呼吁让第三者检查参加，把流感病毒检查的关口转移到基层。

蒋荣猛表示，提高医生对流感认知的专业性，用药时要更准确。 年，“流感诊疗计划(版)”和“计划(修订版)”相继出现。 两版方案的作者蒋荣猛在病毒检查开展有限的情况下，在流感流行季节，可以根据流感样疾病，即发热、体温38℃以上、伴有咳嗽和咽痛等进行评价，对流感诊断的适合率

对非重症、无其他高危因素的流感患者，蒋荣猛说:“不用去医院，也不需要抗病毒治疗。 如果发烧不高，38摄氏度左右，没有呼吸困难的话，在家休息，保持隔离是最好的方法。 ”。

北京和张家医院的意大利籍华裔医生郭丁丁说:“奥斯塔特发烧后48小时内吃了。 48小时后诊断流感，再吃蝌蚪没什么意义。 在意大利很少使用。 大部分人都知道。 流感发烧，退烧，发烧，退烧，吃退烧药+水+休息，通常是7天的病程。 着急也没用！ 他说:“不是医生没有治疗能力，而是不需要很多治疗。”

蒋荣猛还说，他不建议流感大规模注射。 黄絮解释说，只有最近接触过流感患者和高危人群才能服用达菲预防。

蒋荣猛还指出，对整个体群，过度采用神经调节素抑制剂会进一步带来药物的耐药性。 他说，一名轻症患者，本来不用药就给了抗流感病毒药，症状好转后一两天停药，这种不规范的药，不完全消灭病毒就变异，形成耐药病毒株，传达给别人，在人的范围内更大规模。

根据国家流感中心年第52周的监测周报，目前监测的931株甲型h1n1毒株中，3株对神经酰胺酶抑制剂的敏感性高度下降，其余均敏感。 所有的a型h3n2和b型流感病毒株对神经调节素抑制剂都很敏感。 但是杨子峰说，对小豆的滥用还应该保持警惕，“现在采用量很多，抗生素的滥用是前车之鉴”。

(为了保护回答者的隐私，文中陈浩、李琉、林莉是假名)

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